一、概述
染色體病是由於各種原因引起染色體數目或(和)結構異常導致的疾病,又稱為染色體畸變綜合征(chromosomal aberration syndrome),分為常染色體病和性染色體病兩大類。在新生兒中的總發生率約為0.6%。
(一)染色體畸變原因
1.物理因素 放射線能誘發染色體畸變,畸變率隨射線劑量的增高而增高。孕母接觸放射線後,其子代發生染色體畸變的危險性增高。
2.化學因素 許多化學藥物(如抗代謝藥物、抗癲癇藥物等)和農藥、毒物(如苯、甲苯、砷等)可致染色體畸變增加。
3.生物因素 一些病毒如風疹病毒、巨細胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒的感染可引起胎兒染色體斷裂。
4.孕婦年齡 孕母年齡越大,子代發生染色體病的可能性越大,可能與孕母卵子老化有關。
5,遺傳因素 染色體異常的父母可能傳給下一代,如平衡易位的攜帶者。
(二)染色體病的臨床特征
1.常染色體病 即常染色體數目異常或結構異常所產生的綜合征,其共同的特征為:①生長發育遲緩;②智能發育落後;③多發性先天畸形:內臟畸形、特殊面容、皮膚紋理改變。最常見的是21-三體綜合征,其次是18-三體綜合征、13-三體綜合征及5P-綜合征等。
2.性染色體病 即性染色體數目異常或結構畸變。主要表現為性征發育障礙或異常,最常見的是Turner綜合征、Klinefelter綜合征。
(三)染色體核型分析的指征
①懷疑患有染色體病者;②有多種先天性畸形;③有明顯生長發育障礙或智能發育障礙;④性發育異常或不全;⑤孕母年齡過大、不孕或多次自然流產史;⑥有染色體畸變傢族史。
二、常染色體異常
21-三體綜合征
21-三體綜合征又稱Down綜合征,是人類最早認識、最為常見的染色體畸變。在活產嬰中發生率為1∶600~1000。臨床主要特征為智能落後、特殊面容、體格發育落後,並可伴有多發畸形。
【發病機制】 由於親代之一的生殖細胞在減數分裂形成配子時,或受精卵在有絲分裂時,21號染色體發生不分離所致。
【臨床表現】 本病主要特征為智能落後、特殊面容、生長發育遲緩,並可伴有多種畸形。
1.特殊面容 出生時即有明顯的特殊面容(圖15-1-1):表情呆滯,眼裂小,眼距寬,雙眼外眥上斜,可有內眥贅皮,鼻梁低平,外耳小,硬腭窄小,常張口伸舌,流涎多,頭小而圓,前囟大且閉合延遲,頸短而寬。
2.智能落後 是本病最突出、最嚴重的臨床表現。絕大部分患兒都有不同程度的智能發育障礙,隨年齡的增長日益明顯。
3.生長發育遲緩 患兒出生時身長和體重較正常兒低,生後體格發育、動作發育均遲緩,身材矮小,骨齡落後於實際年齡,出牙遲且順序異常;四肢短,韌帶松弛,關節可過度彎曲;肌張力低下,腹膨隆,可伴有臍疝;手指粗短,小指尤短,中間指骨短寬,且向內彎曲。
4.伴發畸形 約50%患兒伴有先天性心臟病,其次是消化道畸形。
圖15-1-1 21三體綜合征的特殊面容
5.皮紋特點 手掌出現猿線(俗稱通貫手)、aid角一般大於45°,第4、5指紋橈箕增多。
6.其他 先天性甲狀腺功能減低癥和急性淋巴細胞性白血病的發生率明顯高於正常人群。免疫功能低下,易患感染性疾病。如存活至成人期,則常在30歲以後即出現老年性癡呆癥狀。
【實驗室檢查】
細胞遺傳學檢查 根據核型分析可分為三型:
1.標準型 約占95%左右,核型為47,XX(或XY),+21。由於親代的生殖細胞在減數分裂時染色體不分離所致。
2.易位型(translocation) 約占2.5%~5%,多為羅伯遜易位(Robertsonian translocation),額外的21號染色體長臂易位到另一近端著絲粒染色體上。有D/G易位和G/G易位。最常見核型為46,XY(或XX),-14,+t(14g21q)。
3.嵌合體型(mosaic) 此型約占2%~4%。是由於受精卵在早期分裂過程中發生瞭21號染色體不分離所致。核型90%為46,XY(XX)/47,XY(XX),+21。患兒臨床表現的嚴重程度與正常細胞所占百分比有關。
【診斷與鑒別診斷】 典型病例根據特殊面容、智能與生長發育落後、皮紋特點等不難作出臨床診斷,但應作染色體核型分析以確診。本病應與先天性甲狀腺功能減低癥鑒別,後者有顏面黏液性水腫、頭發幹枯、皮膚粗糙、喂養困難、便秘腹脹等癥狀,可測血清TSH、T4和染色體核型分析進行鑒別。
【遺傳咨詢】 孕母年齡愈大,風險愈高,>35歲者發病率明顯上升。若母親為21q21q平衡易位攜帶者,子代發病風險率為100%。對高危孕婦宜做相應產前診斷,以預防本病患兒出生。
【產前診斷和產前篩查】 對高危孕婦可常規做羊水細胞或絨毛膜細胞染色體檢查,進行產前診斷。
目前可在孕婦中進行孕早期或者孕中期21-三體綜合征產前篩查,采用測定孕婦血清β絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)、遊離雌三醇(FE3)進行產前診斷。通過B超測量胎兒頸項皮膚厚度也是診斷21-三體綜合征的重要指標。羊水細胞染色體核型分析是本病產前診斷的確診方法。近年來無創DNA產前檢測技術發展迅速,利用新一代DNA測序技術對母體外周血中的遊離DNA片段(包含胎兒遊離DNA)進行測序,通過生物信息分析獲得胎兒遺傳信息,檢測胎兒是否患有染色體疾病。
【治療】 目前尚無確定有效的治療方法。可采用綜合措施,加強特殊教育和訓練,使其逐步自理生活,從事力所能及的勞動。註意預防感染,如伴有先天性心臟病、胃腸道或其他畸形,可考慮手術矯治。
18-三體綜合征
18-三體綜合征(18-trisomy syndrome, Edwards syndrome)是發病率僅次於21-三體綜合征的常染色體三體征。由Edwards等於1960年首次報道。主要臨床表現為多發畸形,重度智力低下。本病在新生嬰兒中的發生率為1∶4000~5000,男女之比為1∶3~4。
【病因】 卵細胞在減數分裂過程中18號染色體不分離所致。與年齡關系密切,高齡孕婦胎兒的患病風險明顯增加,其自然流產率高。
【臨床表現】
1.生長發育障礙 多為小於胎齡兒,喂養困難,反應低下,骨骼、肌肉發育不良。新生兒早期肌張力低,以後肌張力增高。精神和運動發育遲緩。
2.多發畸形
(1)顱面部:小頭畸形,頭前後徑長,枕骨突出。小眼畸形、眼距寬,有內眥贅皮,角膜混濁,白內障、虹膜缺損等。鼻後孔閉鎖;腭弓高窄,下頜小,唇裂或腭裂;耳位低,外耳畸形。
(2)胸部:頸短,胸骨短,乳頭小且發育不良,乳距寬。第12肋骨發育不良或缺如。
(3)多種先天畸形:80%~95%病例有先天性心臟病,主要為室間隔缺損、動脈導管未閉、房間隔缺損等。消化道畸形可見結腸旋轉不良、臍疝和腹股溝疝、幽門狹窄、梅克爾憩室等。30%~60%患兒有泌尿系畸形,可見多囊腎、異位腎與馬蹄腎、腎盂積水、雙腎及雙輸尿管。尤以馬蹄腎、重腎、雙輸尿管為多見。男性多有隱睪,陰囊畸形。女性可有雙角子宮、陰蒂肥大及雙陰道。可有甲狀腺發育不良,胸腺發育不良。
(4)四肢:患兒有特殊的握拳姿勢:手指屈曲,拇指、中指及示指緊收,示指壓在中指上,小指壓在無名指上。手指不易伸直,如被動地伸直時,則中指及小指斜向尺側,拇指及示指斜向橈側,示指與中指分開,形成V字形。指甲發育不良。趾短且背屈,骨突出,呈搖椅底樣足。偶見短肢畸形。
(5)皮膚及皮紋:皮膚多毳毛,皺褶多,出現血管瘤。指紋特征包括六個以上弓形紋,第五指隻有一橫紋,30%有通貫手(或稱猿線)以及軸三射遠位,呈t'或t"。
3.重度智力落後
【實驗室檢查】 18-三體綜合征臨床表現多種多樣,各種畸形並非18-三體綜合征特有,因此不能僅根據臨床畸形做出診斷,必須進行染色體核型分析。
【治療和預後】 本病無特殊療法。患兒最多存活幾個月,存活I年以上者不到10%。
三、性染色體異常
先天性卵巢發育不全綜合征
先天性卵巢發育不全綜合征是由於全部或部分體細胞中一條X染色體完全或部分缺失所致。由Turner於1938年首先報道,故稱為Turner綜合征(TS)。TS是最常見的性染色體疾病,也是唯一的人類出生後能存活的完全單體疾病。活產女嬰中的發病率為1/2000~1/2500。主要臨床表現為身材矮小、特殊的軀體特征和性發育不良等。
【發病機制】 由於親代生殖細胞在減數分裂過程中或早期合子分裂期中性染色體不分裂離、合子卵裂中姐妹染色單體不分離或染色體在有絲分裂中部分缺失(嵌合體)所致。臨床可見多種染色體核型。
【臨床表現】 TS患者呈女性表型,臨床表現多樣。患者多因身材矮小、青春期無性征發育或原發性閉經等就診。
1.生長障礙 是患兒最常見的就診原因之一。主要表現為:胎內期生長遲緩,3歲後身高增長緩慢,生長速率明顯下降,青春期無生長加速,成年身高常不超過150cm。
2.性腺發育不良及第二性征不發育 原發性閉經,外生殖器發育不良,外陰可保持幼女狀態,陰道黏膜薄、無分泌物,幼稚子宮。陰毛和腋毛稀少,甚至缺如。乳房不發育,乳頭間距較寬。
3.其他多發畸形 ①骨骼畸形:短掌骨、肘外翻(cubitus valgus)、短頸、高腭弓和腭裂;②軟組織畸形:新生兒時手、足和背部明顯淋巴水腫,頸側皮膚松弛或頸蹼,後發際較低,盾狀胸,皮膚有較多黑色素痣;③內臟畸形:腎臟畸形(腎旋轉、馬蹄腎、異位腎、腎積水等,)、心臟畸形(二尖瓣和主動脈瓣縮窄等)、高血壓、自身免疫性甲狀腺炎和聽覺損害等。
【實驗室檢查】
1.染色體核型分析是確診TS的關鍵檢測手段。TS的異常核型有以下幾種類型:
(1)單體型:核型為45,X。是最多見的一種,約占60%。具有典型的臨床癥狀。
(2)嵌合型:核型為45,X/46,XX,約占該病的25%。細胞類型以46,XX為主的個體臨床癥狀較輕。若患者以45,X細胞為主,其表型與單體型相似。
(3)X染色體結構異常:46,X,del(Xq)或者46,X,del(Xp),即1條X染色體長臂或短臂缺失;46,X,i(Xq),即一條X染色體的短臂缺失而形成瞭等長臂X染色體。
2.內分泌激素檢查 黃體生成激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)明顯升高,E2降低。部分患者GH激發試驗峰值可小於10ng/ml、血清IGF-1分泌低下。
3.B超檢查 子宮、卵巢發育不良,嚴重者性腺呈纖維條索狀。
【治療】 以改善其成人期最終身高、促進性征發育、輔助生殖技術、社會心理治療及相關疾病防治為主。
1.重組人生長激素(rhGH) 治療目的在於改善成年身高。生長明顯落後者在明確診斷後每晚臨睡前皮下註射0.15U/kg。影響GH療效的因素包括開始治療年齡及骨齡、GH用藥劑量及療程、遺傳靶身高、雌激素替代治療的時間等。
2.雌激素替代治療 一般從12~14歲開始,先用小劑量雌激素如倍美力(premarine)治療6個月至12個月,逐步增加到成人替代治療劑量,以促使乳房及外陰發育。2年後可進行周期性的雌激素-孕激素療法(人工周期治療),有助於患者的第二性征發育及提高生活質量。由於性激素可促進骨骺愈合,限制骨骼生長,故在青春期前應慎用,通常12歲後方可考慮使用。
對於TS患者應在各年齡段加強全面醫學監測,註意伴發或相關疾病的處理。必要時可提供輔助生殖技術服務。
先天性睪丸發育不全綜合征
先天性睪丸發育不全綜合征又稱Klinefelter綜合征(KS),發病率僅次於Turner綜合征,是男性不育的常見原因之一。
【發病機制】 本病的發生機制可能與患者雙親之一在生殖細胞形成過程中發生瞭性染色體不分離所致。
【臨床表現】 患兒呈男性表型,具有男性外生殖器。體格瘦長,身材較高,指間距大於身高。男性第二性征不明顯,無胡須,無喉結,腋毛、陰毛及脂肪分佈呈女性型,稀少或無,胡須稀疏,皮膚白皙。陰莖短小,睪丸極小而較硬,或為隱睪,睪丸活檢可見曲精細管玻璃樣變和纖維化。由於無精子,一般不能生育。
患者可有性格孤僻、靦腆、膽小,缺乏男孩性格。在標準47,XXY核型中,約有25%顯示中等度智能發育落後,表現為語言和學習障礙。
【實驗室檢查】
1.染色體核型分析 是確診本病的主要依據。該病染色體核型大多為47,XXY;也可有性染色體四體型或者五體型,如48,XXXY;48,XXYY;49,XXXXY;49,XXXYY;不同類型的嵌合體也較常見。
2.生化檢驗 患者血清睪酮降低,LH、FSH升高。
3.其他檢驗 B超可顯示條索狀睪丸。患者精液中一般無精子生成,病理檢查見曲細精管玻璃樣變,其睪丸間質細胞(Leydig細胞)雖有增生,但內分泌活力不足。
【治療】 本病需盡早確診,自幼開始強化教育和訓練,促進智能發育及正常性格形成。患者自11~12歲開始,進行雄激素療法。一般可采用長效睪酮制劑,如庚酸睪酮治療,開始每次肌註50mg,每3周1次,每隔6~9個月增加劑量50mg,直至達到成人劑量(每3周200mg)。但雄激素隻能促進男性化及維持性功能,而不能恢復成年後的生育能力。
脆性X染色體綜合征
脆性X綜合征(fragile X syndrome)是一種X連鎖顯性遺傳病,致病基因FMR1。臨床以智力低下、巨睪癥、特殊面容、語言行為障礙為特征。本綜合征是人類智力低下的常見病因之一,發病率男性1/1500,女性1/2500。
【發病機制】 脆性X智力低下基因1(fragile X mental retardation gene 1, FMR-1)位於Xq27.3。在基因的5'非翻譯區存在一段數目可變的(CGG)n重復序列,其上遊250bp處存在一CpG島。FMR-1基因內(CGG)n重復序列的不穩定性擴增及CpG島的異常甲基化導致脆性X綜合征的發生。
【臨床表現】 男性患者絕大多數具有典型臨床表現,女性70%為智力正常的攜帶者,僅30%女性雜合子表現出不同程度智力低下。患者典型的臨床表現為:
1.智力低下 男性患者中度以上智力低下者占80%以上,女性多表現為輕度智力障礙、學習困難或智商正常。患者的計算能力差,抽象思維及推理能力均有缺陷。
2.語言障礙 為本綜合征常見的特征。多表現為會話和言語表達能力發育嚴重遲緩,學語年齡延遲、詞匯量少、語言重復單調,模仿語言、持續語言。
3.行為障礙 絕大多數患者有多動、註意力不集中,以年齡小者較為突出,隨年齡增長而減輕。多動的程度與智商無關。孤獨癥也較常見。
4.特殊面容 頭圍增大、臉長窄、前額突出、虹膜顏色變淡藍、大耳或招風耳、腭弓高、嘴大唇厚、下頜突出等。患者身材較高。
5.巨睪癥 為特征性改變,多數在青春期發生,年幼兒少見。
6.癲癇 以強直陣攣性發作多見,其次為復雜部分性,發作一般不頻繁,始於兒童或青少年期,成年後消失。
7.其他異常 可有結締組織功能失調表現,如可過度伸直指關節、大手、扁平足、二尖瓣脫垂、主動脈延長等。還可有共濟失調、腱反射亢進、瞼痙攣等神經系統體征。皮紋特點為:弓形紋、反箕形紋增多,而正箕形紋減少,指嵴紋總數和絕對嵴紋數值增高。
【實驗室檢查】 根據本病典型的臨床癥狀可基本作出診斷。染色體檢查通常在低或無葉酸和胸腺嘧啶的培養基中進行培養,但是陽性率低,不能測出攜帶者。
基因診斷是目前診斷脆性X綜合征最可靠的方法。
【治療】 本病無特效治療。特殊教育,行為療法,社會技能訓練和藥物治療等可改善部分患病個體的預後。
【預防】 對脆性X綜合征患者應進行傢系調查,發現雜合子並進行遺傳咨詢和產前診斷。高危孕婦應產前檢查,發現脆性X綜合征陽性的男性胎兒應終止妊娠。